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探秘腹黑！

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作       者：成念念瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍，曹友钰，刘彤

作家单元：河北医科大学第四病院功能科（成念念瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍）；咸阳市第一东说念主民病院颖异心电中心（曹友钰）；天津医科大学第二病院腹黑科（刘彤）

通讯作家：刘彤，E-mail：liutongdoc@126.com

基金款式：河北省医学研究课题（20230905）

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纲领

现在肿瘤养息除旧例的化疗外，还包括生物靶向养息、内分泌养息及免疫查验点阻挡剂养息等。跟随肿瘤养息出现的心血管不良事件备受瞩目，其中QT间期延长是与很多肿瘤养息药物相干的心室复极格外征象，可能会诱发顶端扭转型室性心动过速。现在已知的可影响QT间期的要素包括药物、心率、电解质交加等。本文蛊惑国表里新近研究进展，对肿瘤养息患者QT间期的测量、影响要素，QTc相干不良事件分级，可致QT间期延长的抗肿瘤药物及赞助养息药物，肿瘤养息患者QT间期的监测与管制战术进行综述。

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关节词

肿瘤；化疗药物；心电图；QT间期

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援用体式

成念念瑶， 耿旭红， 潘烁， 等. 肿瘤养息患者的QT间期监测及临床风险评估[J].实精心电学杂志， 2024， 33(1): 8-13，18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.

CHENG Siyao， GENG Xuhong， PAN Shuo，et al.QT interval monitoring and clinical risk assessment in patients with cancer therapy[J]. J Pract Electocardiol，  2024， 33(1): 8-13，18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.

心电图QT间期代表了心室除极与复极的时程，由于实测的QT间期易受心率的影响，故临床常选择校正的QT间期（corrected QT interval，QTc）。当QTc延永劫，心室复极储备裁减，复极碎裂度增大，易激勉顶端扭转型室性心动过速（torsade de pointes， TdP）。QT间期延长的原因可分为遗传性及取得性：遗传性QT间期延长为先天性离子通说念疾病，多见于儿童及青少年；取得性QT间期延长的影响要素较多，包括药物、电解质交加及平缓的心室率等。本文蛊惑国表里现存研究进展，就肿瘤养息相干的心电图QT间期的测量、影响要素、QT间期延前途度分级、相干药物及监测养息进行综述。

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QT间期的测量与校正

1.1  QT间期的测量

      QT间期的测量边界是从QRS波的早先到T波尽头。由于QT间期延长与潜在致死性室性心律失常密切相干，好意思国食物药品监督管制局（FDA）于2005年10月发布了QT间期延长临床研究的假想、实际、分析和说明相干指南。测量QT间期的关节在于：① QRS波肇端的识别；② 导联的采纳；③ 对性别、QRS波捏续工夫及心率的影响进行校正。有研究以为，QT间期应在Ⅱ和V5导联上测量。现在，新一代数字心电图机已平凡诓骗于临床，数字心电图机对QRS波及QT间期的测量选择工夫对皆和叠加，能更准确地评估QRS波群的肇端及T波的收场，基本处置了导联的采纳问题，但关于QT间期延长的患者须进行东说念主工考据和复核。

      当T波和U波重迭时建议东说念主工测量QT间期，T波的收场点为T波降支的延长线与TP段的交点。若出现振幅显著偏大的U波，应测量QTU间期。

      沟通到室内进击时的QRS波捏续工夫较长，建议选择JT间期评估心室的复极工夫。由于心率对QT间期的影响较大，临床选择校正的JT间期即JTc，一般JTc≤0.39 s。

1.2  QT间期的心率校正及公式采纳 

      现在，平凡用于临床的QTc校正公式为Bazett公式，即实测的QT间期/RR，常用QTcB暗示。国内无数心电图机的自动发挥软件默许使用该公式，当心室率为60次/min时，实测的QT间期=QTcB。但是，Bazett公式已被说明高估了心率加速时的QTc。

      RICHARDSON等对Bazett和Fridericia及Framingham公式进行了相比，发现诓骗Bazett公式计较所得的QTc相干不良事件通用术语方法（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分级高于其他公式。关于肿瘤患者，保举使用Fridericia公式(QTcF=QT/3RR)，已说明其在高心率和低心率下较其他公式错误更小。

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QT间期的影响要素 

      2022年ESC发布的相干指南提倡QT间期的延长与广阔要素相干，这些要素可分为两大类：可雠校要素和不成雠校要素。可雠校要素包括抗心律失常药物（Ⅰ、 Ⅲ类抗心律失常药物）、抗生素、抗真菌药、抗抑郁药、利尿剂、阿片类药物、止吐剂、抗组胺药等的使用，以及窦性心动过缓、电解质交加（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。不成雠校要素包括急性心肌缺血、年齿＞65岁、基线QT间期延长、暴毙眷属史、先天性遗传性长QT轮廓征（long QT syndrome， LQTS）、女性、肝肾功能受损、昏迷或药物率领TdP的个东说念主史、存在心血管疾病（冠心病、心力清寒、左心室肥厚）病史等。

      肿瘤患者出现QTc延长等心律失常可归因于以下几个要素：电解质格外、副肿瘤轮廓征、肿瘤和腹黑病的重迭风险要素以及肿瘤转化忠诚脏和自主神经系统。近58%的肿瘤患者至少发达出一种电解质或酸碱格外，以低钙血症最常见。另外，肿瘤自身、放化疗均可加多肿瘤患者心肌缺血的风险，继而导致QT间期的延长。

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CTCAE分级

      FDA保举使用Fridericia公式对QTc延前途行行业分类，笔据QTc共分为6级。① 0级：QTc＜450 ms。② 1级：450 ms ≤QTc≤480 ms。③ 2级：481 ms≤QTc≤500 ms。④ 3级QTc≥501 ms。⑤ 4级：发生TdP。⑥ 5级：出现厌世事件。

      一般东说念主群中QTc正常值的99%上限为男性450 ms和女性460 ms。当QTc男性＞470 ms而女性＞480 ms时，诊断为QT间期延长；当QTc≥500 ms时，发生TdP的风险加多2～3倍。尽管肿瘤养息工夫QTc≥500 ms时TdP的发生率较低，但QTc延长至480 ms时需要密切监测。

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致QT间期延长的抗肿瘤药物及赞助养息药物

      多项研究标明，很多抗肿瘤药物与QT间期延长相干，这些药物多是通过影响KCNH2基因（也称为hERG基因）编码的IKr通说念功能或钠钾离子交换等步地，导致QT间期延长。

      三氧化二砷主要用于养息复发性或难治性急性早幼粒细胞白血病，可显著缓解甚而调养90％的患者。但是各式研究标明，三氧化二砷可阻挡内质网中hERG的抒发，从而影响QTc，心室复极格外和QT间期延长是其最常见的不良响应，有些患者甚而可能出现恶性心律失常，如TdP。QT间期延长平素发生在用药起初几周，并在养息后第8周收复正常。

      蒽环类药物常被用于养息乳腺癌、赘瘤和儿科恶性肿瘤，其腹黑毒性可发达为心律失常和左心室功能难题。蒽环类药物也可导致QT间期延长，且在住手养息后仍可加多TdP的风险。有研究以为蒽环类药物导致的QTc 延长与随后的左心室功能难题之间存在密切关联，但仍需进一步研究说明。

      氟尿嘧啶可用于很多常见的恶性肿瘤(如乳腺癌和结肠癌)的养息，其腹黑毒性可发达为心绞痛和冠状动脉痉挛，而缺血可诱发心律失常。氟尿嘧啶可使QTc发生轻度延长，但卡培他滨动作5-氟尿嘧啶的前体药物，现在尚未见到其激勉QTc延长相热心律失常的报说念。

      酪氨酸激酶阻挡剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已平凡用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的养息，可通过径直阻挡磷酸肌醇3激酶或阻挡上游激酶导致QT间期延长。一项波及618例肿瘤患者、18种TKI的回来性研究显露，诓骗TKI后1/3的患者可出现QTc延长，近半数的QTc延长等第较高。在三代BCR-ABL TKI中，帕纳替尼与心力清寒和多种心律失常(包括QTc延长)相干；阿西米尼与动脉缺血事件、心力清寒、高血压和QTc延长说合。在血管内皮滋长因子受体TKI中，凡德他尼和乐伐替尼与QTc延长的发生相干性最强。在表皮滋长因子受体TKI中，奥希替尼的心血管毒性尤为显著。THEIN等的研究中，奥希替尼的使用与4.9%的3级或更高档别的CTCAE发生率相干，包括急性心肌梗死、射血分数裁减的心力清寒和瓣膜性腹黑病，接纳奥希替尼养息的非小细胞肺癌患者发生QT间期延长的可能性跨越2.6倍。MAIMAITITUERSUN等的研究标明，吉非替尼一样会加多肿瘤患者QTc延长的风险，QTc延长不错展望个体心血管不良事件和全因厌世率。

      抗微管剂紫杉醇常用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的养息，可导致心力清寒、血压更正、心律失常等腹黑毒性响应。王蕊等研究显露，患者诓骗紫杉醇后可发生窦性心律失常、ST-T更正、QT间期延长等多种心电图格外更正，且这些更正跟着年齿增长而增多，但在用药收场后，跟着工夫推移，上述心电图更正平缓减少。

      恩扎妥林以卵白激酶C和磷酸肌醇3激酶通路为靶点，阻挡肿瘤细胞增殖、率领肿瘤细胞凋一火，并阻挡肿瘤率领的血管生成，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶阻挡剂，已旧例用于富足性大B细胞淋巴瘤患者的养息。体外研究、临床前数据均标明，恩扎妥林过甚主要活性代谢物LSN326020有延长QT间期的潜在作用，而临床研究也得出了一样的论断。

      组卵白去乙酰化酶阻挡剂平素用于养息血液系统恶性肿瘤，举例T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。多项研究标明，该类药物与QT间期延长说合。SPENCE等开展的体内研究显露，组卵白去乙酰化酶阻挡剂率领的腹黑复极延长可能部分是由离子通说念运输和肌膜定位所需基因的转录变化介导的，在此类药物中帕比司他致QTc延长的发生率最高。

      雄激素打劫疗法(androgen deprivation therapy，ADT)是一种罕见的抗肿瘤养息体式，其心血管不良响应可影响前哨腺癌患者的预后。促性腺激素开释激素拮抗剂地加瑞克和CYP17阻挡剂阿比特龙可率领低钾血症，QT间期可延长10～20 ms，易诱发TdP。恩杂鲁胺可通过阻挡蔓延整流钾电流和永远增强晚钠电流来延长腹黑动作电位，与取得性LQTS、TdP和暴毙相干。

      卵白酶体阻挡剂是多发性骨髓瘤的方法养息药物，其中卡非佐米、硼替佐米与心力清寒、心房震憾以及QT间期延长等心血行状件相干。

      用于玄色素瘤养息的BRAF阻挡剂，可激勉包括高血压、左心室功能难题、静脉血栓栓塞、心律失常和心电图QT间期延长等在内的心血管不良响应，其中维莫非尼、达拉非尼与QT间期延长说合。研究数据显露，维莫非尼导致的QTc延长率平均为3.2％，在QTc延长的病例中2.3％的患者QT间期>500 ms，但心律失常的发生率仅为0.06％。

      曲妥珠单抗和恩好意思曲妥珠单抗主要用于乳腺癌的养息，两者对QTc均有显耀影响，在初次诓骗这两种药物时QTc即可显耀延长，且每个用药周期收场后QTc进一步延长，在第五周期前达到峰值，但药物的腹黑毒性作用机制尚不明晰，可能与HER2信号通路、神经转化卵白阶梯的格外及线粒体功能难题等相干。这两种药物对QTc的影响是可逆的，养息收场后QT间期可收复到肇端水平；其可逆性机制可能与停药后HER2通路的收复说合。

      肿瘤患者经常使用的其他药物包括镇痛药、抗抑郁药、抗生素和抗真菌药等。镇痛药中的好意思沙酮已被报说念过多个QTc延长和TdP病例，建议改用低风险的阿片类药物代替；用于养息神经性难堪的三环类抗抑郁药去甲替林和阿米替林也不错延长QTc，其他可延长QTc的抗抑郁药包括采纳性血清素再罗致阻挡剂西酞普兰和艾司西酞普兰；大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素以及三唑类抗真菌药存在致QTc延长的风险，氟康唑和伏立康唑具有浓度依赖性QTc延长特质。阿奇霉素一样可导致QT间期延长，并存在加多TdP发生的风险。

      不同药物导致QTc延长的机制有所差异，心血管毒性作用亦有所不同。《2022 ESC肿瘤养息与心血管毒性指南》笔据QTc延前途度及TdP发生风险，招架肿瘤药物进行了危机分层。见表1。

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肿瘤患者QT间期监测及管制战术

      抗肿瘤养息前、中、后期均顶住QTc及致QTc延长的危机密素进行评估及监测。

      开动抗肿瘤养息前，应聚积竣工的心血管疾病史及详备的用药史，包括基线QTc，尽可能评估及雠校相干风险要素，相称是电解质水平，可针对心血管风险进行分层，有计划监测工夫表。此外，肿瘤患者平素接纳多种药物养息，因此查验药物之间可能存在的互相作用至关紧迫，必要时可调整药物剂量。此外，临床医师应进步对相干药物的融会水平，以明确会导致QTc延长的药物清单并制定合理的养息决策。

      在使用可延长QTc的药物进行抗肿瘤养息工夫，起初，应蛊惑药物的具体剂量、使用步地依期监测心电图及电解质，并珍重幸免汇注诓骗其他可延长QTc的药物。在养息工夫若出现QTc延长，可参考《2022 ESC肿瘤养息与心血管毒性指南》保举的管制认识调整用药决策和心电监测(表2-3)。养息工夫若患者出现相干临床症状、体征或相干计划格外，应实时查验心电图。其次，应进步患者自身管制强劲，率领患者识别头晕、昏迷前期、癫痫发作、低血压、胸痛或心悸等相干症状并实时提供相干讨论建议。养息收场后，仍应蛊惑患者具体情况依期复查心电图。

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      如有以下情况，建议进行腹黑病专业医师诊断：① 基线QTc格外患者；② 接纳可导致QT间期延长的药物养息的患者、新出现腹黑症状（昏迷或昏迷前期、快速心悸或QTc延长伴新发心动过缓、高度房室进击）的患者；③ 遗传性心律失常患者。

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小结

      QT间期延长是公认的恶性室性心律失常和腹黑性暴毙发生的危机密素，与之相干的抗肿瘤药物不计其数。如安在保捏化疗剂量强度的同期，最大收场地裁减可能致命的腹黑事件的发生风险，对肿瘤医师和腹黑病专业医师来说都是共同的挑战。为幸免肿瘤患者发生QT间期延长相干的严要点律失常事件，应在对其旧例监测中诱导合适的QT间期阈值好利来 丝袜，并招架肿瘤养息的潜在危害进行风险分层。